編者注：

由于DNA復(fù)制過(guò)程中會(huì)發(fā)生突變，因此一般認(rèn)為“細(xì)胞分裂越多，患癌的可能性就越大”，但有一種特殊的細(xì)胞可以防止DNA因復(fù)制而發(fā)生突變。這種“體內(nèi)抗癌專家”就是干細(xì)胞。

干細(xì)胞的這種能力是如何被發(fā)現(xiàn)和確定的？我們將分兩篇文章告訴你這個(gè)故事。

01 關(guān)于癌癥發(fā)病率的困惑

早在 1960 年代，英國(guó)科學(xué)家 John (1922-2018） 發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人費(fèi)解的問(wèn)題：癌癥發(fā)病率與細(xì)胞分裂次數(shù)之間的不匹配。

例如，血細(xì)胞、皮膚細(xì)胞和小腸絨毛細(xì)胞都是短命細(xì)胞，必須通過(guò)不斷的細(xì)胞分裂來(lái)代替，這為癌細(xì)胞發(fā)展的 DNA 序列的變化提供了許多機(jī)會(huì)。幾率也應(yīng)該很高，但大多數(shù)人一生中不會(huì)患上血癌（如白血?。?、皮膚癌和小腸癌。

其中最令人費(fèi)解的是小腸絨毛細(xì)胞。由于環(huán)境非常惡劣，包括小腸蠕動(dòng)引起的機(jī)械摩擦，消化道上部的各種消化液，以及大量腸道細(xì)菌，這些細(xì)胞一般只能存活兩三天并且需要不斷補(bǔ)充。小腸的長(zhǎng)度約占整個(gè)消化道長(zhǎng)度的75%，黏膜面積占消化道黏膜總面積的90%，但僅小腸癌病例數(shù)占消化道癌總數(shù)的1%。

這個(gè)問(wèn)題是有道理的：DNA 是生命的“設(shè)計(jì)藍(lán)圖”，它決定了有機(jī)體的形成和功能。DNA序列的改變等同于設(shè)計(jì)的修改。在某些情況下，這些修飾是有益的，可以讓生物更好地適應(yīng)環(huán)境并通過(guò)自然選擇進(jìn)化；但在許多情況下，這些修飾的后果是有害的，包括導(dǎo)致動(dòng)物細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)失控，從而導(dǎo)致癌癥。

DNA序列改變的一個(gè)重要原因是細(xì)胞在分裂前必須復(fù)制它們的DNA。這個(gè)過(guò)程不是 100% 準(zhǔn)確的，但是會(huì)有一些錯(cuò)誤。細(xì)胞分裂越多，DNA積累的變化就越多，可以說(shuō)患癌癥的機(jī)會(huì)就越大，但在動(dòng)物組織中觀察到的事實(shí)與這個(gè)推理不符。

動(dòng)物的組織就是這樣，不同動(dòng)物之間的癌癥發(fā)病率與細(xì)胞分裂的次數(shù)不匹配。例如，大象和鯨魚的身體比老鼠大得多。從受精卵發(fā)育成這么大的動(dòng)物需要更多的細(xì)胞分裂，癌癥的發(fā)病率應(yīng)該更高，但大象和鯨魚患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。不比老鼠高。

理論上，生物體的壽命和大小應(yīng)該與癌癥的發(fā)病率成正比。圖中紅線是癌癥的理論發(fā)病率，藍(lán)線是觀察到的實(shí)際癌癥發(fā)病率（與生物大小無(wú)關(guān)，人和小鼠的癌癥發(fā)病率相似，11%-25%，相比之下為5%大象），此外，灰色的輪廓是鴨嘴龍，它的體重與大象相似，但從化石中觀察到的是，它的癌癥發(fā)病率高于大象。

1963 年干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)解釋。

02 干細(xì)胞理論：解釋但未完全解釋

在多細(xì)胞生物體中3d圖片制作軟件tikuwa4，許多體細(xì)胞（構(gòu)成身體的細(xì)胞，如皮膚細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞，與專門從事生殖的生殖細(xì)胞相反）的壽命遠(yuǎn)低于生物體的整體壽命。, 在生物體的各種組織中都有少量未分化的細(xì)胞，即干細(xì)胞。它們可以不對(duì)稱分裂，產(chǎn)生兩個(gè)子細(xì)胞，一個(gè)仍然保留干細(xì)胞的特性（自我復(fù)制），另一個(gè)是前體細(xì)胞，成為體細(xì)胞。前體細(xì)胞可以通過(guò)分化和分裂成為新的體細(xì)胞。這樣，干細(xì)胞可以一次分裂形成許多體細(xì)胞。由于大量的細(xì)胞分裂發(fā)生在前體細(xì)胞的方向上，

干細(xì)胞的不對(duì)稱分裂

然而，干細(xì)胞理論并不完全令人滿意。由于腸絨毛細(xì)胞更換頻繁，即使換成干細(xì)胞分裂，他估計(jì)小鼠一生中腸干細(xì)胞分裂超過(guò)一千次。這些分裂不會(huì)積累足夠的DNA序列變化來(lái)導(dǎo)致癌癥嗎？

我們不知道的是，答案其實(shí)在當(dāng)時(shí)已經(jīng)存在。這是美國(guó)科學(xué)家 Karl Lark (1930-2020）) 在 1960 年代發(fā)現(xiàn)的“細(xì)胞分裂過(guò)程中 DNA 鏈的非隨機(jī)分布”。

03 DNA鏈非隨機(jī)分布現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)

許多重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)都是偶然的，就像發(fā)現(xiàn) DNA 鏈的非隨機(jī)分配現(xiàn)象一樣。Lark 最初研究了大腸桿菌的 T15 菌株 (-)，以了解隨著細(xì)胞分裂，DNA 如何分配給子細(xì)胞。

在更好的培養(yǎng)基中，例如在葡萄糖上，細(xì)菌會(huì)迅速生長(zhǎng)，每個(gè)細(xì)胞都含有兩個(gè) DNA 拷貝。在每一段 DNA 中，一條鏈?zhǔn)怯勺詈笠淮渭?xì)胞分裂合成的，以另一條鏈為模板，因此兩條鏈的“世代”是不同的。對(duì)于下一次細(xì)胞分裂產(chǎn)生的“女兒”細(xì)胞，一個(gè)鏈?zhǔn)恰案浮贝?，另一個(gè)是“父”代鏈的模板，即“祖”代。

在新一輪細(xì)胞分裂之前，父親的 DNA 鏈和祖父的 DNA 鏈相互分離細(xì)胞分裂4破解補(bǔ)丁，并作為模板合成新的 DNA 鏈。兩條 DNA 復(fù)制形成四條 DNA，但由于作為模板的 DNA 鏈的世代不同，所要分裂的細(xì)胞中所含的四條 DNA 在世代上是不同的：兩條含有祖父那一代的 DNA 鏈, 和兩個(gè) 包含父親一代的 DNA 鏈。

如果 DNA 分配過(guò)程是隨機(jī)的，一些子細(xì)胞應(yīng)該有兩個(gè)包含爺爺鏈的 DNA 拷貝（理論上 25%），其他應(yīng)該有兩個(gè)包含父親鏈的 DNA 拷貝（25%），還有一些有一個(gè) DNA 與祖父的鏈和一個(gè) DNA 與父親的鏈 (50%)。

為了追蹤細(xì)胞分裂過(guò)程中不同代的 DNA 是如何分配給子細(xì)胞的，Lark 首先在含有胸腺嘧啶和超重氫（3H，或放射性氚）的培養(yǎng)基中分裂細(xì)胞，讓新合成的 DNA 鏈隨后被超重氫標(biāo)記。Lark 然后讓這些細(xì)胞在沒(méi)有 3H 的培養(yǎng)基中分裂，使標(biāo)記的 DNA 鏈成為祖父。根據(jù)子細(xì)胞中的放射性，可以知道祖父母的 DNA 進(jìn)入了哪個(gè)細(xì)胞。

令 Lark 驚訝的是，大腸桿菌 T15- 并沒(méi)有隨機(jī)分裂。一半的子細(xì)胞只有含有祖父鏈的DNA，另一半只有含有父親鏈的DNA，沒(méi)有同時(shí)含有爺爺和父親DNA的子細(xì)胞。

04 真核細(xì)胞中DNA的非隨機(jī)分配

大腸桿菌是一種原核生物，為了確定這種非隨機(jī)分布是否存在于真核生物中，Lark 使用小鼠胚胎組織細(xì)胞和植物根尖細(xì)胞進(jìn)行了相同的放射性示蹤實(shí)驗(yàn)。

結(jié)果表明，小鼠胚胎細(xì)胞和植物（蠶豆和野小麥）根尖細(xì)胞都具有識(shí)別DNA世代的能力，含有祖父鏈的DNA進(jìn)入同一個(gè)子細(xì)胞，而含有父鏈的DNA進(jìn)入另一個(gè)子細(xì)胞。子細(xì)胞。

中國(guó)科學(xué)家在人體細(xì)胞中觀察到的DNA非隨機(jī)分布現(xiàn)象，上排為隨機(jī)分配情況，下排為非隨機(jī)分配，其中藍(lán)色為舊DNA，紅色為新DNA

但當(dāng) Lark 用 HeLa 細(xì)胞（人宮頸癌細(xì)胞）和 CHO 細(xì)胞（倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞）做實(shí)驗(yàn)時(shí)，他發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞中 DNA 的分布是隨機(jī)的，即子細(xì)胞不是基于 DNA 世代的。接收 DNA。

這是因?yàn)樾∈笈咛ズ椭参锔舛几缓杉?xì)胞，因此具有不對(duì)稱的分裂。但 HeLa 細(xì)胞和 CHO 細(xì)胞不具備干細(xì)胞特性，也不會(huì)不對(duì)稱分裂。但這是當(dāng)時(shí) Lark 不知道的事情，他只是幸運(yùn)地使用了恰好富含干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)材料。

雖然 Lark 對(duì) DNA 鏈的非隨機(jī)分布做出了重大發(fā)現(xiàn)，但他本人并不了解這一發(fā)現(xiàn)的意義，更不知道這一現(xiàn)象是解開謎題的關(guān)鍵。再次幸運(yùn)的是，對(duì)他的訪問(wèn)導(dǎo)致了不朽 DNA 鏈 (DNA) 理論的誕生。

05 不朽DNA鏈理論

1972年，我采訪了當(dāng)時(shí)在猶他大學(xué)工作的Lark，Lark談到了他在細(xì)胞分裂過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了不同代DNA非隨機(jī)分布的“奇怪”現(xiàn)象。意識(shí)到這正是他需要的結(jié)果。

推斷，如果干細(xì)胞不對(duì)稱分裂，繼續(xù)保留干細(xì)胞特性的子細(xì)胞保留了祖父的DNA鏈，并讓以父鏈為模板合成的DNA進(jìn)入子細(xì)胞被分化，下一輪細(xì)胞將繼續(xù)進(jìn)行。在不對(duì)稱分裂的情況下，保留干細(xì)胞特性的子細(xì)胞繼承了原祖的DNA鏈，所以無(wú)論干細(xì)胞分裂多少次，原祖的DNA鏈都會(huì)一直留在后代中干細(xì)胞，不會(huì)有DNA復(fù)制。由此產(chǎn)生的序列變化jpg批量壓縮軟件(Optimum JPEG)，解決了干細(xì)胞分裂引起的DNA序列變化問(wèn)題。由于這些祖父母的 DNA 鏈在細(xì)胞分裂過(guò)程中被干細(xì)胞保留，因此它們變得不朽。在這里，所謂的永生是相對(duì)的，就是說(shuō)DNA鏈在干細(xì)胞的整個(gè)生命周期中都存在，但還是隨著生物體的死亡而死亡。

永生化DNA鏈理論示意圖

具有序列變異的親本鏈的DNA進(jìn)入前體細(xì)胞進(jìn)行分化，前體細(xì)胞增殖、分化，最終形成新的體細(xì)胞。盡管這些細(xì)胞中的 DNA 序列發(fā)生了變化，但隨著體細(xì)胞的替換，它最終會(huì)被替換，而不會(huì)影響干細(xì)胞 DNA。這確實(shí)是一個(gè)非?！奥斆鳌钡慕档桶┌Y發(fā)病率的方法。

在這些思想的基礎(chǔ)上細(xì)胞分裂4破解補(bǔ)丁，他于 1975 年提出了他著名的“不朽 DNA 鏈假說(shuō)”。干細(xì)胞可以識(shí)別 DNA 世代并相應(yīng)地保留不朽的 DNA 鏈，這是首創(chuàng)??的想法。文章發(fā)表后，引起了很多人的興趣，開始進(jìn)行這方面的研究，但也有人覺(jué)得不可思議：干細(xì)胞還能有這種能力嗎？隨后的一系列實(shí)驗(yàn)證明，干細(xì)胞確實(shí)具有保留DNA原始文件的能力。

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